Звонок по России бесплатный
Телефон горячей линии
Звонок по России бесплатный
Телефон горячей линии

Новая стратегия базовой увлажняющей терапии при атопическом дерматите – «эмоленты плюс»

Заславский Денис Владимирович 1, Баринова Анна Николаевна2

1. ФГБОУ ВО «Cанкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет», Cанкт-Петербург, Россия, 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2, e-mail; venerology@gmail.com

2. ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41.


Денис Владимирович Заславский – профессор кафедры дерматовенерологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ, д.м.н., профессор.

Анна Николаевна Баринова-профессор кафедры семейной медицины ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова»,д.м.н.

SPIN-код: 5832-9510, ORCID : 0000-0001-5936-6232

Контакты / contacts : venerology@gmail.com

Ключевые слова: атопический дерматит, эмолент, церамиды, мочевина, глицерин, окклютанты, увлажняющие крема

Атопический дерматит - хроническое аллергическое заболевание, развивающееся у лиц с генетической предрасположенностью к атопии, имеющее рецидивирующее течение с возрастными особенностями клинических проявлений и характеризующееся экссудативными или лихеноидными высыпаниями, повышением сывороточного Ig Е и гиперчувствительностью к специфическим (аллергенным) и неспецифическим раздражителям.[1]

Термин «атопия» («без места» или «странность»), означающий врожденную тенденцию к развитию у человека аллергии к пищевым продуктам и вдыхаемым субстанциям, в 1922 г. предложили Кока (Coca) и соавт. (Zenner H.P., 1987). В 1933 г. Ф. Уайс (F. Wise) и М. Сульцбергер (M. Sulzberger) для обозначения кожных проявлении атопии предложили термин «атопический дерматит» . Атопический дерматит (АД) характеризуется спонгиотическим воспалением кожи с типичными возрастными особенностями локализации и морфологии высыпаний. Описанные в литературе варианты генетического полиморфизма при атопическом дерматите включают гены различных медиаторов атопического воспаления, расположенные на разных хромосомах; некоторые из них ассоциированы и с развитием атопических заболеваний дыхательных путей. Самая сильная ассоциация болезни отмечена с мутациями гена филаггрина, которые связаны также с вульгарным ихтиозом, что может указывать на исходный дефект барьерной функции кожи у больных атопическим дерматитом. Сопутствующий вульгарный ихтиоз может быть диагностирован клинически. Гиперлинеарность ладоней можно считать простым и надежным индикатором мутаций гена филаггрина. В реализации АД важную роль играет гиперчувствительность к аллергенам и неспецифическим раздражителям, колонизация патогенными микроорганизмами (Staphylococcus aureus, Malassezia furfur, Candida albicans), а также дисбаланс вегетативной нервной системы с повышением продукции медиаторов воспаления. Специфической терапии АД в настоящее время неизвестно. [2.3,4]

Клинические проявления АД, как правило, зависят от возраста больного, что по характерной клинической картине позволяет выделить три периода (стадии) заболевания: младенческая стадия с 3-4 мес. до 1,5-2-х лет ( Рис.1); детская стадия от 2-х до 10-12 лет; взрослая стадия - старше 12 лет.

Рис.1. Младенческая стадия АД. Характерны экссудативные изменения на коже, что в прошлом обозначалось термином «детская экзема» (от греческого «eczeo» - закипание). Вначале возникает эритема с нечеткими границами, на фоне которой появляются мелкие отечные папулы и микровезикулы (пузырьки размером с булавочную головку), которые легко вскрываются, образуя микроэрозии. Из эрозий на поверхность кожи просачивается экссудат (формируются «серозные колодцы Девержи»), образуя участки мокнутия.

Кожа служит барьером для защиты организма от факторов внешней среды, таких как патогенные микроорганизмы и токсичные вещества. Эпидермис включает в себя четыре основных слоя: роговой, гранулярный (зернистый), шиповатый и базальный. Роговой слой (stratum corneum) представляет собой черепицеобразно расположенные безъядерные роговые чешуйки богатые кератином. Между корнеоцитами находится слой межклеточных липидов, которые синтезируются в ламелярных тельцах зернистого слоя. Нарушение кожного барьера при AД происходит в результате нарушения обоих компонентов рогового слоя.

Роговой слой эпидермиса сравнивают с кирпичной стеной, в которой корнеоциты аналогичны кирпичам, а липидные ламеллы играют роль цемента. Эти липиды состоят приблизительно из 50% керамидов, 25% холестерола и 15% свободных жирных кислот. Протеолитический распад мономеров филаггрина приводит к выделению гигроскопических аминокислот, таких как пирролидонкарбоновая кислота и аргинин, являющихся основными компонентами естественного увлажняющего фактора в роговом слое эпидермиса.[2] Таким образом нарушение эпидермального барьера в настоящее время признано одним из основных факторов в патогенезе АД, однако остается спорный вопрос: что первично. Либо барьерная дисфункция является вторичной по отношению к воспалительной реакции на раздражители и аллергены (гипотеза «изнутри - кнаружи») или нарушение эпидермального барьера первично («снаружи – внутрь»).

Кожный барьер регулирует влажность кожи. Нормальное движение воды из рогового слоя в атмосферу называется трансэпидермальной потерей воды (trans-epidermal water loss, TEWL). Естественный увлажняющий фактор (natural moisturizing factor, NMF) составляет до 10% массы рогового слоя.( табл.1) [5]

Компоненты

Доля, %

Свободные аминокислоты

40

Пирролидоновая карабоновая кислота

12

Молочная кислота (лактат)

12

Сахара, органические кислоты, пептиды

8,5

Мочевина (28 мкг на 2,5 см2)

7

Хлорид

6

Натрий

5

Калий

4

Амиак, мочевая кислота, глюкозамин, креатин

1,5

Кальций

1,5

Магний

1,5

Фосфат

0,5

Цитрат, формиат

0,5

Таблица 1. Состав естественного увлажняющего фактора в условиях физиологической нормы

Увлажнители способствуют сохранению влаги в коже. При аппликации они формируют эпидермальный барьер. Сухая кожи (при снижении влажности на 10%) является причиной раздражения. В связи с этим к основным средствам относятся увлажнители кожи. Выбор увлажнителя играет важную роль для пациентов с атопическим дерматитом. Основными ингредиентами увлажнителей являются эмоленты, окклютанты и собственно увлажняющие средства.[5]

Окклютанты уменьшают трансэпидермальную потерю воды, создавая гидрофобный барьер на коже и восстанавливая состояние ламеллярного липидного слоя между корнеоцитами. Эффект наиболее выражен, если окклютант наносят на слегка смоченную кожу. Наиболее выражены окклюзионные свойства у вазелина, который даже в минимальной концентрации 5% уменьшает трансэпидермальную потерю воды на 98%. Ланолин, минеральные масла и силиконы (например, диметикон) уменьшают трансэпидермальную потерю воды примерно на 20–30%. Детальный состав окклютантов представлен в (табл. 2)

Компоненты

Представители

Жирные кислоты

Ланолиновая, стеариновая кислоты

Жирные спирты

Цетиловый, ланолиновый, стеариловый спирты

Углеводородные масла/воски

Каприловый/каприковый триглицерид, минеральные масла, парафин, вазелин, силиконовые производные (циклометикон, диметикон, кополиол), сквален

Фосфолипиды

Лецитин

Гликоли

Пропиленгликоль

Стеролы

Холестерол

Растительные воски

Канделильский, карнаубский воски

Эфиры восков

Пчелиный воск, ланолин, стеарилстеарат

Таблица 2. Вещества с окклюзионной активностью

Эмоленты, представленные в основном липидами и углеводородами, увляжняют и смягчают кожу, делая ее более эластичной и гладкой. Они заполняют промежутки между группами корнеоцитов и обычно не создают выраженного окклюзионного эффекта, если не применяются в большом количестве. Основная масса эмолентов способна органолептически увеличивать маслянистость и «скользскость» кожи, что является отражением их естественного смазывающего/смягчающего действия. Это свойство нередко требует дополнительного разъяснения потребителю для предотвращения необоснованного отказа от применения препарата. Длинноцепочечные насыщенные жирные кислоты и жирные спирты, часто входящие в состав эмолентов, восстанавливают эпидермальный барьер, непосредственно включаются в его состав, изменяют вязко-упругие свойства мембран, влияют на продукцию эйкозаноидов, регулируют систему клеточной передачи сигналов. Основные компоненты эмолентов представлены в (табл.3)

Компоненты

Представители

Вяжущие эмоленты

Циклометикон, диметикон, изопропилмиристат, октилоктаноат

Сушащие эмоленты

Децилолеат, изопропил пальмитат, изостеариловый спирт

Ожиряющие эмоленты

Касторовое масло, глицерилстеарат, октилстеарат, масло жожоба, масло кокоса, пропиленгликоль

Протективные эмоленты

Диизопропил дилинолеат, изопропил изостеарат

Протеинсодержащие эмоленты

Коллаген, эластин, кератин

Таблица 3. Вещества с эмолентной активностью

Увлажнители способны привлекать воду из двух основных источников: они увеличивают транспорт влаги из дермы в эпидермис (почти в 2 раза), из глубоких/средних слоев эпидермиса в поверхностные. Во влажных условиях они также помогают роговому слою поглощать воду из окружающей среды. Многие увлажнители обладают также эмолентной активностью. Главный недостаток увлажнителей состоит в том, что многие из них способны увеличить трансэпидермальную потерю влаги, которая в дальнейшем может быть потеряна в окружающую среду. Их практически всегда объединяют с окклютантами, преграждающими путь испарению влаги. В этом случае достигается необходимое синергичное действие, увеличивающее эпидермальную гидратацию и функции кожного барьера. (табл.4)[6]

Компоненты

Представители

Продукты переработки коллагена

Желатин

Трехатомные спирты

Глицерин

Многоатомные спирты

Сорбитол

Биогенные продукты

Мед

Несульфированные гликозаминогликаны

Гиалуроновая кислота

Витамины группы В

Декспантенол

Гликоли

Пропиленгликоль

Соли αгидроксикислот

Натрия и аммония лактат

Соли органических кислот

Натрия пирролидинкарбоксилат

Карбамиды

Мочевина

Таблица 4. Вещества с увлажняющим действием

Один из самых эффективных увлажнителей — глицерин. Незрелые корнеоциты достаточно хрупки в отличие от зрелых, обладающих большой эластичностью. Глицерин ускоряет созревание корнеоцитов, активируя остаточную трансглутаминазную способность в роговом слое. Облегчая размыкание десмосом и впоследствии увеличивая шелушение, глицерин уменьшает изменения, связанные с повышенной сухостью кожи.[6]. У детей первых месяцев жизни лучше использовать глицерин.

Обнаруженная в естественном увлажняющем факторе пирролидинкарбоксиловая кислота способствует гидратированию кожи и может улучшать ее состояние при ксерозе. β-Гидроксикислоты (например, лактат) — эффективные агенты для обработки сухой кожи. Использование лосьонов, содержащих в своем составе рацемат молочной кислоты, позволяет эффективно предотвращать ксероз. Молочная кислота, особенно ее L-изомер, стимулирует биосинтез церамидов, что приводит к увеличению их концентрации в роговом слое и повышению барьерных свойств липидов рогового слоя.

Одним из физиологических метаболитов, которые могут играть важную роль в патогенезе атопического дерматита (АД), является мочевина. В течение длительного времени она считалась инертным конечным продуктом обмена веществ, предназначенным для выведения из организма. Однако благодаря своим физико-химическим свойствам это вещество обладает противовоспалительным, гипосенсибилизирующим и антиоксидантным действием. В клинической практике при АД мочевину часто используют в составе наружных средств с выраженным положительным эффектом.

Действие мочевины характеризуется быстрым снятием отёка, уменьшением кожного зуда, и что особенно важно, позволяет снизить дозу кортикостероидов, традиционно применяемых для лечения таких заболеваний как атопический дерматит, псориаз и различные виды экземы. Действие данного метаболита обусловлено его химическими свойствами.

Хорошо известно, что мочевина не подвержена каким-либо метаболическим превращениям в организме человека и является конечным продуктом обмена белков. Синтезируется в печени, выводится почками и в незначительных количествах с потом.

Однако, высокая осмотическая и детергентная активность, феноменальная растворимость, способность к комплексообразованию с белками, обуславливает её связывание с IgE, уменьшению количества активных реагинов и, следовательно снижению дегрануляции тучных клеток, т.о устраняется главное патогенетическое звено атопического воспаления.Т.к. мочевина – биполярный ион, то способна улавливать свободные радикалы, выполняя антиоксидантную функцию. Связывая большое количество свободной воды, мочевина проникает в зоны с низкой концентрацией, способствует увлажнению этих участков и задержке влаги. Попав на кожу в составе липотропного вещества (липосом), мочевина без особых затруднений проникнет как в клетки так и в межклеточное пространство проводя с собой и то, что находится в составе крема или мази и при этом никак не влияя на активность других лекарственных веществ, т.е. является проводником.Применение мочевины позволяет отказаться от лечения глюкокортикоидами в достаточно короткие сроки, или значительно снизить их концентрацию.

  • Мочевина способна служить отличным хумикантом нужных веществ в глубокие слои кожи, обеспечивая транспорт туда не только воды, но и питательных, и лекарственных компонентов.
  • Мочевина обладает антисептическими, антигрибковым и противомикробным действием
  • Мочевина может выступать безопасным консервантом и стабилизатором в топических средствах.
  • При ксерозе , концентрация мочевины уменьшена на 50 % , при псориазе на 40%, и при обострении атопического дерматита концентрация мочевины уменьшена на 85%.

Мочевина проявляет гидратирующие свойства по отношению к роговому слою эпидермиса, действует как пенетрант и энхансер, увеличивая проницаемость эпидермиса для других компонентов препарата. В отличие от салициловой кислоты, кератин не растворяет, но мацерирует его (кератопластическое действие). Обладает солюбилизирующими свойствами и мягким отшелушивающим действием. В рандомизированных контролириуемых исследованиях с использованием мочевиносодержащих препаратов установлено, что мочевина способна уменьшать трансэпидермальную потерю влаги у пациентов с атопическим дерматитом и ихтиозом, а также при повреждении кожи лаурилсульфатом.

Мочевина входит в состав натурального увлажняющего фактора.(NMF ), который почти наполовину состоит из аминокислот (40-48%) и их метаболитов, главным из которых является соль глутаминовой кислоты — пироглутамат натрия или Na-PCA (10-12%). В него также входят минералы (18,5% — натрий, калий, магний, кальций и фосфаты), соли молочной кислоты (12%), мочевина (5-7%), 1,5% глюкозамина/ креатинина, и, наконец, глицерин, комплексы сахаров, органических кислот и пептидов (все вместе порядка 8,5%).

В настоящее время основная масса средств ухода за сухой и атопичной кожей содержат комбинацию окклютантов, увлажнителей и эмолентов. Их совместное применение увеличивает гидратацию эпидермиса. Кроме лечебного-профилактического эффекта такие средства повышают и эстетические свойства кожи. Помимо собственно терапевтических агентов средства базисного ухода могут содержать дополнительные включения (консерванты, эмульгаторы). Иногда в качестве факультативной добавки могут включаться фотозащитные соединения.

Механизмы воздействия увлажняющих средств различные: восполняют содержание воды и восстанавливают способность кожи поглощать, удерживать и перераспределять влагу в глубокие слои кожи. Базисная терапия направлена на лечение нарушенной барьерной функции путем гидратации и местного смазывания, а также на дальнейшее избежание специфических и неспецифических факторов провокации.[7-8]

Новая стратегия базовой терапии при атопическом дерматите- «эмоленты плюс». [9] Идеальный эмолент должен обладать:

  • увлажняющим и смягчающим действием;
  • нормализующим РН
  • противозудным действием
  • восстанавливающим эффектом для микробиома кожи;
  • восстанавливающим кожный барьер
  • регенерирующими свойствами

Различные нарушения синтеза и образования эпидермальных липидов- главное патогенетическое звено заболевания кожи, связанных с нарушением кератинизации. В основе нарушений кератинизации могут лежать дефекты дифференцировки кератиноцитов, продукция дефектного кератина, нарушения функции ферментов, изменения в составе липидного барьера. Было показано, что повреждающие мутации в генах, важных для нормальной барьерной функции кожи, высоко коррелируют с ранними и тяжелыми формами АД и ихтиоза, обычно связанны с увеличением уровня сывороточного IgE. Среди них особую роль играют мутации в генах филаггрина (FLG), десмоглеина-1 (DSG1), корнеодесмозина (CDSN) и ингибитора сериновой протеазы Kazaltype 5 (SPINK5).

Важнейшим компонентом липидного барьера рогового слоя являются церамиды (керамиды). Так как эти липиды были обнаружены в миелиновых оболочках нейронов головного мозга, они получили название церамиды( от лат. cerebrum-мозг). Функции церамидов:

  • Поддерживают увлажненность рогового слоя.
  • Совместно с холестерином и свободными жирными кислотами они образуют упорядоченную бислойную мембрану рогового слоя.
  • Регуляция темпа десквамации.
  • Влияние на дифференцировку и синтез филаггрина кератиноцитами.
  • Регулируют темп обновления эпидермиса за счет сфингозина в качестве основания
  • Антимикробное действие
  • Представляют собой наибольшую часть липидов рогового слоя

У пациентов с атопическим дерматитом отмечается дефицит церамидов 1 и 3 субклассов в роговом слое эпидермиса.[3] При атопическом дерматите снижение церамидов NP, EOS, EOP, EOH, EOdS. При псориазе снижение церамидов EOP, NP, AP. [10]

Состав церамидов рогового слоя эпидермиса здоровых добровольцев, определенный посредством жидкостной хроматографии/массспектрометрии %:[11,12]

Подкласс церамидов (белые добровольцы )

  1. NdS 8,6
  2. NS 6,7
  3. NP 25,8
  4. NH 12,4
  5. AS 3,8
  6. AdS 1,9
  7. AP 13,4
  8. AH 12,4
  9. EOdS 1,3
  10. EOS 5,4
  11. EOP 2,7
  12. EOH 5,4

Церамид EOS. Длинноцепочечный церамид, содержащий линолевую кислоту. Церамид пронизывает многослойные липидные пласты и «сшивает» из за счет двойных связей линоевой кислоты, обеспечивая непрерывность липидного пласта. Является сигнальной молекулой для дифференцировки и ороговения кератиноцитов. Является главным компонентом внешней липидной оболочки кератиноцита.

Церамид NP. Обнаружено сродство короткоцепочечных церамидов с белками рогового слоя кожи и кератином волос. Церамид NP,введенный в косметические средства (за счет формирования водородных связей -мостиков с белками кожи) вызывает лифтинг- эффект. При введении в средства для волос-заполняет дефекты кутикула волоса, формируя связи с серосодержащими аминокислотами(цистеином,метионином).[13]

Всем этим качествам современного «эмолента плюс» соответствует разработанный с участием дерматологов новый эмолент в форме крема-геля Лакри Атодерм.

Сбалансированный состав и форма крем-геля ( церамиды, мочевина, глицерин) обеспечивает высокую скорость восстановления поврежденного гидролипидного слоя эпидермиса и пролонгированный эффект.

Высокая концентрация масла персика обеспечивает хорошую всасываемость и проникновение действующих веществ, оказывая необходимое для атопичной кожи регенерирующее и смягчающее действие.

Активный компонент экстракт солодки оказывает противовоспалительное и обволакивающие действие

Натуральный безопасный состав: не содержит отдушек и красителей, разрешено к применению у детей с первых дней жизни.

Увлажняющие средства выпускаются в форме мази, крема, геля или лосьона. Они не должны иметь запаха, цвета и содержать консерванты. Средства на мазевой основе (более жирные) можно использовать в холодное время года, а летом следует применять кремы и гели с высоким содержанием воды. В лосьонах содержится более высокое содержание воды, которая может испаряться, поэтому их не рекомендуется применять у пациентов со значительным ксерозом. Местные смягчающие и увлажняющие средства наносят непосредственно после ванны или душа, когда кожа еще немного влажная. Клинических испытаний показали, что увлажняющие средства уменьшают симптомы и признаки AД, включающие зуд, эритему, трещины и лихенификацию. [8] Таким образом, увлажнители сами могут уменьшать воспаление и тяжесть состояния пациента с AД. Кроме того, их использование уменьшает количество противовоспалительных средств, необходимых при лечении АД. Эмоленты могут быть основным средством лечения детей с заболеванием легкой степени тяжести и частью лечения умеренных и тяжелых форм АД. Они также являются важным компонентом поддерживающий терапии и профилактики. Поэтому назначение эмолентов является неотъемлимой частью терапии АД и обязательно должно быть включено в комплекс терапии. Местное лечение всегда должно применяться на гидратированной коже, особенно при использовании мазей. Смягчающее средство если оно является кремом следует наносить, за 15 минут до нанесения противовоспалительной терапии и когда это мазь, то через 15 минут после. [16]

Эмоленты не должны назначаться при вторичной инфекции и на мокнущие поверхности в случае выраженного обострения кожного процесса.

Таким образом в палитре возможностей для лечения и профилактики атопического дерматита появилась новая форма топической терапии в форме крема-геля.

Литература

  1. Gorlanov I.A., Leina L.M., Milyavskaya I.R., Zaslavsky D.V., Olovyanishnikov O.V., Kulikova S.Yu. Pediatric dermatovenereology: a textbook / ed. I.A. Gorlanova. M.: GEOTAR-Media, 2017. 512 p.
  2. Gorlanov I.A., Zaslavsky D.V., Milyavskaya I.R.et al. Detskaya dermatovenerologiya / «Akademiya», 2012. 352 s.
  3. Zaslavsky D.V., Novikova V.P., Chuprov I.N. et al. Probiotiki v profilaktike i terapii atopicheskogo dermatita u detey // Voprosy-prakticheskoy-pediatrii. 2016. T. 11. № 2. S. 51-57.
  4. Zaslavsky D.V. Aspekty detskoy dermatologii: ot strofulyusa do atopicheskogo dermatita // Meditsinsky sovet . 2017. № 19. S. 154-157.
  5. Zaslavsky D.V., Barinova A.N. Mikrobiom kozhi pri atopicheskom dermatite i osobennosti razlichnykh sredstv bazisnogo ukhoda za kozhey // Meditsinsky sovet . 2018. № 2. S. 170-176.
  6. Rodionov A.N., Zaslavsky D.V., Sidikov A.A. Eczematous (spongiotic) dermatosis.M.2018.192 p.
  7. Wollenberg A, Barbarot, T.Bieber T et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I.J Eur Acad Dermatol Venereol 2018;32: 657-682.
  8. Wollenberg A, Barbarot, T.Bieber T et al Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part II. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018;32:850-878.
  9. Hon KL, Kung JSC, Tsang KYC, Yu JWS, Lee VW. Leung TF. Emollient Acceptability in Childhood Atopic Dermatit : Not All Emollients are Equal. Curr Pediatr Rev. 2018;14(2):117-122
  10. Musakawa Y, Narita H, Shimizu E, et al. Characterization of overall ceramide species in human stratum corneum. J Lipid Res 2008; 49: 1466-67 11. Fluhr J.W., Darlenski R., Surber C. Glycerol and the skin: holistic approach to its origin and functions // Br. J. Dermatol. 2008. Vol. 159(1). P. 23–34.
  11. Fluhr J.W., Darlenski R., Surber C. Glycerol and the skin: holistic approach to its origin and functions // Br. J. Dermatol. 2008. Vol. 159(1). P. 23–34.
  12. Masukawa Y., Narita H., Sato H., Naoe A., Kondo N., Sugai Y., Oba T., Homma R., Ishikawa J., Takagi Y., Kitahara T. Comprehensive quantification of ceramide species in human stratum corneum // J. Lipid Res. 2009. Vol. 50(8). P. 1708–1719.
  13. Van Smeden J., Boiten W.A., Hankemeier T., Rissmann R., Bouwstra J.A., Vreeken R.J. Combined LC/MS-platform for analysis of all major stratum corneum lipids, and the profiling of skin substitutes // Biochim. Biophys. Acta. 2014. Vol. 1841(1). P. 70–79.
  14. Burylina OM, Karpova A.V. Cosmetology. Clinical Guide. // M.: Geotar-Media, 2018.C.657
  15. Akerström U, Reitamo S, Langeland T, et al. Comparison of moisturizing creams for the prevention of atopic dermatitis relapse: A randomized double-blind controlled multicentre clinical trial. Acta Derm. Venereol. 2015;95(5):587-592.
  16. Rodionov A.N., Zaslavsky D.V., Sidikov A.A. Clinical Dermatology. A color guide to diagnosis and therapy.M.: GEOTAR-Media. 2019.709 p.
Назад к списку статей

Справочник